Qué hace a Delta una variante tan peligrosa

A finales de la semana pasada, un documento interno de los Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos, dado a conocer por el Washington Post, reconoce no sólo que la variante Delta del SARS-CoV-2 es considerablemente más contagiosa que sus predecesoras, tanto como la varicela, sino que además causa una enfermedad más grave.

Este reconocimiento llegó casi un mes tarde pues los primeros días de junio el departamento de Salud Pública de Inglaterra (PHE) hizo públicos los datos alarmantes: Delta es entre 50 y 70% más transmisible que la variante Alfa, que a su vez es un 60 o 70% más transmisible que la original de Wuhan, y estimaba, con un reconocido bajo nivel de evidencia, que la infección con Delta incrementa unas 2.7 veces el riesgo de hospitalización, con respecto a Alfa, lo que implica que genera un Covid-19 más grave.

›Por si fuera poco, a estos datos de vida real se suma el hecho de que el 7 de julio se publicó un avance de una investigación en China en que se notifica que la infección con Delta produce una carga viral unas mil veces más grande que la original de Wuhan.

Unos días después, el 12 de julio, se dio a conocer más información del mismo estudio: los pacientes infectados con Delta pueden transmitir el virus a los cuatro días del contagio, a diferencia de los aproximadamente seis días que requieren las variantes previas, y se requieren menos partículas virales o viriones para que la infección sea exitosa, aparentemente basta con que sean cuatro o más.

Estos datos cuantitativos han tenido su contraparte evidente y alarmante en datos cualitativos: la devastación que Delta ocasionó en India, su rápido crecimiento en relación a otras variantes aún en poblaciones con altas tasas de vacunación como las que hay en Reino Unido y Estados Unidos, y que la variante logró entrar en países como Australia o China que tienen un estricto control de fronteras y seguimiento de casos que fue eficaz contra las variantes anteriores. En China, de hecho, se reportó recientemente que Delta ha logrado dispersarse a varias ciudades.

Ante eso, la única buena noticia sobre esta variante ha sido que, a pesar de que tiene cierta capacidad de evadir a los anticuerpos, como se reportó en The Lancet, las vacunas funcionan contra ella aunque con menos eficacia y con una mayor posibilidad de que la gente se infecte aunque no experimente la Covid-19 de manera grave.

Con estos datos, cabe preguntarse cómo es que Delta logra ser tan contagiosa, por qué tiene la posibilidad de producir enfermedad más grave y si es la mejor versión del SARS-CoV-2 o este puede ser aún más peligroso.

La activación de S

Hasta ahora, la mayor parte de las explicaciones sobre cómo las mutaciones del coronavirus generan variantes más eficaces tienen que ver con un elemento: la interacción entre la proteína espiga (S) del SARS-CoV-2 y la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) que se encuentra en membranas de superficie de las células humanas.

Incluso cuando se menciona la capacidad de evadir a los anticuerpos se hace referencia sobre todo a los anticuerpos que, al pegarse al sitio de la proteína S que se une a ACE2, neutraliza al coronavirus impidiendo su entrada a la célula.

Es por esto que, en un principio y un poco erróneamente, se llamó a ACE2 la “puerta de entrada” del SARS-CoV-2 a nuestras células, y Delta tienen las mutaciones convenientes en la proteína S para facilitar su unión con ACE2; sin embargo, tiene algo más.

Aunque se conoce desde hace tiempo, hay otra parte del proceso de entrada del virión o partícula viral a la célula que es muy relevante y que parece estar confiriendo una ventaja adicional a Delta: la activación de la proteína S por parte de una enzima llamada TMPRSS2.

El complicado nombre de la enzima hace referencia a que hace referencia a que es (TM) transmembranal, lo que significa que tiene una porción embebida en la membrana de la célula y otra que sobresale; que es (PRS) una proteasa, es decir, una enzima que corta proteínas; que (S) realiza el corte en ciertos lugares de la otra proteína donde se encuentra un aminoácido llamado serina, y que es la segunda de su tipo que se descubrió.

No está muy claro cuál es la función de TMPRSS2 en nuestro cuerpo, pero sí sabe que se manifiesta en grandes cantidades en las células pulmonares y que al cortar a la proteína S del SARS-CoV-2, que hasta ese momento solo está unida a ACE2, la “activa”, permitiéndole tomar la conformación que fusionará las membranas de la célula y el virión para que vierta su contenido en aquella. Esta no es la única forma de infectar que tienen el virión, pero sí es por mucho la más rápida y eficiente.

De acuerdo con un reportaje publicado en la revista Nature, que cita diversas fuentes de evidencia científica, TMPRSS2 permite explicar diversas características de la infección Covid-19, empezando porque el SARS-CoV-2 utiliza más eficientemente a esta proteasa que su predecesor SARS-CoV.

El papel de TMPRSS2 también es la razón por la que la cloroquina, un fármaco que originalmente se usa contra la malaria, funciona como tratamiento contra Covid-19 en estudios de laboratorio pero no en los ensayos clínicos, pues los experimentos se hicieron con células en cultivo a las que el virión penetra por la vía alternativa que no depende de TMPRSS2, que prácticamente no es eficaz en la vida real y menos en las vías respiratorias humanas.

TMPRSS2 también permite explicar por qué Delta se propaga con más velocidad. El grupo de Vineet Menachery, investigador de la Universidad Texas, ha detectado que mientras en una infección del SARS-CoV, menos de 10% de las proteínas S son activadas, en el SARS-CoV-2, ese porcentaje se eleva al 50%, si la variante Alfa produce la infección en más de 50% y en el caso de Delta más de 75% de las proteínas se activan (este trabajo aún no se ha publicado, pero, Menachery lo comentó a Nature).

La razón por la que esto sucede es un poco enredada, pero al menos involucra a una enzima con un nombre menos intimidante que TMPRSS2: furina

Desde mayo de 2020, se reportó que otra proteasa de las células humanas era fundamental para que los viriones ingrese a las células pulmonares humanas de manera eficiente. Esa proteasa se llama furina y realiza un corte en el sitio donde se unen dos de las tres proteínas S que conforman los picos o espigas que le dan su aspecto de corona a los coronavirus.

El corte de la furina aparentemente “afloja” las uniones entre las proteínas S y hace más fácil que TMPRSS2 haga su corte, entonces lo que señalan los diversos experimentos es que Delta tiene mutaciones que hacen más probables los cortes de la furina, y por lo tanto sus viriones tienen más picos o espigas precortadas.

EPÍLOGO

Desafortunadamente, el SARS-CoV-2 aún parece tener diversas oportunidades de mejora. Hasta ahora las mutaciones que caracterizan a las variantes de preocupación tienen que ver con la entrada de los viriones a las células humanas; sin embargo, una vez adentro, el virus lleva a cabo diversas acciones que quizá podría hacer de manera más eficiente.

Por ejemplo, produce una proteína llamada Nsp1 que de alguna manera recluta a otras proteínas de la célula para que eliminen 70% de los ARN mensajeros que no sean de origen viral, con lo que impide a la célula hacer sus propias proteínas. La misma Nsp1 parece hacer que la célula infectada tenga cierta capacidad de evadir la inmunidad de las células T, las cuales eliminan células infectadas.

Otro ejemplo, es que el virus puede fusionar a unas células con otras (acción que Delta también parece hacer mejor que sus predecesoras), lo que le permite infectar sin exponerse a los anticuerpos y probablemente también le permite quedar en reserva y ser el origen del Covid-19 largo.

Aún no se sabe bien cómo el SARS-CoV-2 lleva a cabo estos procesos, pero mientras siga reproduciéndose es probable que pueda desarrollar mutaciones que los mejoren.