Moderna Vs. Pfizer, la carrera por la medicina de ARN

“La insulina no me pertenece, le pertenece al mundo” dijo Frederick Banting cuando él y John Macleod vendieron la patente de su descubrimiento a la Universidad de Toronto y cobraron un dólar cada uno.

Antes de Banting y Macleod, la diabetes hereditaria (que ahora llamamos tipo 1) era una causa de muerte casi segura a unos cuantos meses de ser diagnosticada, tras un periodo de convalecencia en que los pacientes se iban consumiendo y debilitando rápidamente. Tal vez por eso les dieron a los investigadores el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1923, apenas un año después de que empezaron a tratar pacientes con su insulina purificada.

Casi un siglo después, es muy posible que este año le den el Nobel a los desarrolladores de las vacunas contra Covid-19, en particular a los que inventaron una técnica completamente novedosa que no sólo fue la primera en tener listas las vacunas y con un nivel de efectividad sorprendentemente alto, sino que además promete curar males que hasta ahora se pensaban irremediables: la tecnología de ARN mensajero.

Aunque tal parece que ganar el Nobel o imitar el altruismo a Banting y Macleod es lo de menos en este momento.

Dato: Actualmente hay un turismo por insulina de Estados Unidos a México, pues allá la renovación de patentes con pequeños detalles hace que la sustancia sea seis veces más cara que en México.

El inicio de la carrera

Desde el 10 de enero de 2020, cuando se dio a conocer la secuencia del genoma del coronavirus causante del Síndrome Respiratorio Agudo Grave, SARS-CoV-2, farmacéuticas y compañías biotecnológicas se pusieron a trabajar para elaborar una vacuna.

Muy pronto sonó el nombre de la estadounidense Moderna porque estaba trabajando con una tecnología revolucionaria, la del ARN mensajero (ARNm), que implicaba que la vacuna no inyectaría un virus atenuado, un vector viral ni fragmentos del coronavirus, sino simplemente las instrucciones para que nuestras propias células elaboraran los fragmentos del virus ante los cuales había que desarrollar inmunidad.

›Más sigilosa fue la compañía alemana BioNTech, que igual que Moderna trabajaba desde hacía años con ARNm; sin embargo, gracias a la asociación que hizo con la farmacéutica Pfizer que les dio una chequera en blanco, fue esta vacuna la que ganó la carrera: el 9 de noviembre anunció que su eficacia para prevenir la Covid-19 era superior al 90%, y para el 11 de diciembre obtuvo la aprobación para el uso de emergencia en Estados Unidos.

Moderna obtuvo la autorización apenas una semana después. Lo hizo sin el apoyo de un gigante farmacéutico, aunque sí con muchos recursos del gobierno de Estados Unidos. Sin embargo, la vacuna de Pfizer/BioNTech ha mantenido la ventaja en cuanto producción distribución y reconocimiento, tanto a nivel mundial como en Estados Unidos.

De hecho, hace un par de semanas la compañía anunció que ha generado 26 mil millones de dólares en ingresos en 2021, que son más de 10 mil millones de lo que se esperaba inicialmente, más dinero del que jamás haya generado ningún medicamento o vacuna en ese periodo de tiempo y más del doble del costo esperado en investigación y desarrollo en 2021.

Sin embargo, la carrera apenas está comenzando…

“Vemos esto como una nueva clase de medicamentos, no como una empresa de biotecnología con un puñado de productos. con la capacidad de producir cualquier proteína dentro de las células y dentro del cuerpo podemos abordar una amplia gama de cosas para un conjunto completo de diferentes tipos de proteínas y atender muchas enfermedades”. Avak Kahvejian, socio de Flagship Pioneering, consorcio que incluye a Moderna y Laronde.

En la pista de la innovación

Por el momento, tal parece que en lo que se refiere a la tecnología innovadora es Moderna la que lleva la delantera, o más bien en consorcio del que forma parte: Flagship Pioneering.

De acuerdo con el portal Endpoint News, dedicado a cubrir el sector biofarmacéutico, Flagship Pioneering empezó a apoyar en 2017 a un pequeño equipo de investigación para que estudiara una forma circular poco conocida de ARN y que aparentemente no servía para nada.

A diferencia del ARN mensajero, que lleva la información desde el ADN en el núcleo de las células hasta los ribosomas para que en estos se elaboren proteínas, el ARN circular no parecía tener papel alguno en ese entonces y sigue sin estar claro si sirve para algo; de hecho recibió el nombre de ARN largo no codificante (ARNlnc).

Sin embargo, la circularidad del ARNlnc y el hecho de que parece poder plegarse de distintas formas hacen que pueda pasar inadvertido para las enzimas que “rondan” por el interior de la célula y destruyen al ARNm.

El grupo de investigación se constituyó en la compañía Laronde con la misión de combinar la funcionalidad de un tipo de ARN con la durabilidad del otro con fines terapéuticos; buscaban lo que denominaron ARNe (la e es por endless, “sin fin” en inglés).

El equipo de Laronde ya encontró la manera de hacer esa combinación, bloqueando un sitio en el ribosoma pueden lograr que este haga proteínas a partir del ARNe, lo cual es una estrategia que utilizan los virus para “secuestrar” los ribosomas y ponerlos a trabajar en sus proteínas y no las de la célula.

Dado que el ARNe es circular, los ribosomas secuestrados podrían producir la proteína terapéutica durante semanas o meses sin activar al sistema inmunológico innato y sin que las enzimas destruyan la información.

Flagship Pioneering y Laronde tienen tanta confianza en este invento, que el pasado 10 de mayo dijeron que para 2031 esperan desarrollar y comercializar 100 productos para su uso en una amplia gama de enfermedades, y pusieron una inversión inicial de 50 millones de dólares.

›Por el lado de BioNTech, hasta ahora no ha habido un anuncio de más innovaciones, aunque quizá sean los encargados de cumplir con las grandes promesas del ARN mensajero: las vacunas contra distintos cánceres, que es lo que se fundó la biotecnológica alemana; curas para males autoinmunes, y vacunas para la influenza, que fue lo que les permitió generar la vacuna Covid-19 en tiempo récord.

Desde enero de 2020, cuando se dio a conocer la secuencia del genoma del coronavirus, farmacéuticas y compañías biotecnológicas se pusieron a trabajar para elaborar una vacuna. Muy pronto sonó el nombre de la estadounidense Moderna, porque estaba trabajando con una tecnología revolucionaria, la del ARN mensajero (ARNm).

En el terreno del negocio

Salvo por la tecnología con que serían producidos, los 100 productos nuevos de Laronde no serían muy innovadores ni estarían dirigidos a enfermedades raras, sino que serían, por decirlo de alguna manera, suplentes de productos cuya biología ya está altamente validada.

Uno de esos productos podría ser la insulina, que es una proteína pequeña, de poco más de 50 aminoácidos, que actualmente se produce de manera recombinante, es decir, se hace bioingeniería en bacterias o levaduras a las que se les inserta el gen de la insulina para que la produzcan de manera masiva; después la sustancia se purifica y envasa.

Producir insulina con la tecnología del ARNe tendría dos grandes ventajas. Una es que los pacientes podrían tener una producción propia e interna de la proteína que tal vez necesite renovarse de vez en cuando, pero con una frecuencia mucho menor a las inyecciones diarias actuales. La otra ventaja tiene que ver con el funcionamiento del sistema de patentes.

Como la insulina es una molécula que se produce naturalmente no se puede patentar, lo que se patenta es el procedimiento para obtenerla. El procedimiento que Banting y Macleod vendieron por dos dólares, era la purificación de lo que entonces se llamaba una “sustancia milagrosa” a partir de páncreas de res o cerdo.

Cuarenta años después, Stanley Cohen y Herbert Boyer inventaron la ingeniería genética al lograr insertar genes de una especie en otra y, aunque al principio no estaban interesados en patentar su descubrimiento, eventualmente, en 1974, lo hicieron a nombre de sus universidades (Stanford y la Universidad de California en San Francisco) y licenciaron los procedimientos por “una cuota moderada”.

La insulina, desarrollada por la empresa Genentech, fundada por Boyer, y licenciada y comercializada por Eli Lilly en 1982, fue la primera sustancia hecha con ingeniería genética o de ADN recombinante que se comercializó. De acuerdo con un estudio de 2014, para ese año ya había más de 300 productos hechos de esta forma.

Se calcula que el mercado basado en las tres patentes de Cohen y Boyer tiene ventas que superan los 100 mil millones de dólares anuales; sin embargo, las tecnologías del ARN mensajero y el endless no derivan de esas patentes.

La verdadera batalla

Obviamente, Pfizer y Moderna se oponen rotundamente a la propuesta que se hizo a la Organización Mundial del Comercio (OMC) para renunciar hacer una exención temporal de los derechos de propiedad intelectual de las vacunas contra Covid-19 de manera que puedan fabricarse en otras plantas y naciones.

Para Pfizer, según explicó el CEO Albert Bourla, en una carta a los empleados de la empresa, la propuesta es “una distracción de las soluciones reales para mejorar el acceso a las vacunas”, pues de acuerdo a ellos sucede lo contrario, “las normas de propiedad intelectual están permitiendo una cantidad sin precedentes de innovación y facilitando la colaboración entre innovadores y socios biofarmacéuticos. La eliminación de las protecciones de propiedad intelectual no aceleraría la producción de vacunas “.

›El CEO de Moderna, Stéphane Bancel, dice que no tiene sentido pues “la gente no sabe cómo hacerlas”. Bourla agrega que la fabricación de su vacuna Covid requiere materiales “que provienen de 86 proveedores en 19 países diferentes. Si no se proporciona alguno de los 280 componentes diferentes de los proveedores, por trivial que sea, no podremos fabricar o comercializar la vacuna”.

“Las mayores presiones de demanda sobre los insumos de los nuevos participantes en el mercado harán que sea más difícil, no más fácil, fabricar vacunas Covid-19 en el corto plazo”, aseguró el CEO de Pfizer.

Quizá, más que lo fundamentado o no de estas razones, pese más el hecho de que Alemania se ha opuesto a la exención y tiene la posibilidad de vetarla en la OMC.

Por su parte, BioNTech anunció hace unos días que se encuentra construyendo una planta en Singapur para elaborar su vacuna y otros productos de ARNm. La construcción estaría financiada por el gobierno de Singapur y se espera que esté lista en 2023.

Epílogo de buenas intenciones

Por lo pronto, Pfizer parece estar preparándose para ser la farmacéutica más relevante a nivel mundial, pues publicó datos de diversidad de sus ensayos clínicos de los últimos 10 años, y la conclusión es que ha habido una preferencia por hacer pruebas con personas caucásicas y que otras poblaciones están mal representadas, cosa que se proponen corregir.

“Queríamos brindar esta información a la comunidad científica”, dijo Marie-Pierre Hellio Le Graverand, vicepresidenta senior de Pfizer. “Esperamos que otros se unan (y publiquen) sus propios datos”.